Metody zachowywania płodności po leczeniu onkologicznym u dziewcząt i młodych kobiet.

Płodność i skutki leczenia nowotworów u kobiet.

            Bezpłodność jest definiowana jako niemożność zajścia w ciążę, pomimo regularnych stosunków seksualnych bez antykoncepcji przez co najmniej rok. Płodność u kobiet zakłada prawidłową anatomię i czynność narządów płciowych. Gonadoliberyna (GnRH), hormon podwzgórzowy stymuluje przysadkę mózgową do sekrecji hormonów tropowych: folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH). W jajnikach hormony te stymulują rozwój pęcherzyków i dalsze dojrzewanie oocytów. Kobieta rodzi się z pewną pulą niedojrzałych oocytów w jajnikach. Zmniejszanie ich liczby ma miejsce poprzez proces apoptozy zarówno przed jak i po urodzeniu. Od okresu dojrzewania płciowego, zakłada się, że kobieta traci między 500 a 1000 oocytów w każdym cyklu miesiączkowym. Ponadto wraz z wiekiem pogarsza się jakość oocytów. W konsekwencji do okresu menopauzy „rezerwa” jajnikowa oocytów stopniowo wygasa.

            Kobiety leczone z powodu nowotworów mogą utracić płodność w wyniku: zabiegów chirurgicznych, terapii cytostatykami, naświetlania szyjki, trzonu macicy, bądź naświetlania jajników. Wysokodawkowe leczenie cytostatyczne i napromieniowanie całego ciała, jako część protokołu przygotowania do przeszczepienia szpiku, może indukować apoptozę w oocytach i skutkować zmniejszeniem ich jajnikowej rezerwy. W rezultacie kobieta może przejść przedwczesną menopauzę (menopauza przed 40 rokiem życia). Radioterapia skierowana na ośrodkowy układ nerwowy w dawkach powyżej 40 Gy może uszkodzić podwzgórze i przesadkę, prowadząc do hipogonadyzmu hipogonadotropowego.

            Występowanie krwawień miesięcznych po leczeniu onkologicznym nie gwarantuje wcale zachowania płodności. Rezerwa oocytów może być znacząco zmniejszona, nawet gdy miesiączka wraca wcześnie po leczeniu. Rezerwę oocytów można oszacować na podstawie mierzenia: objętości jajników, ilości pęcherzyków antralnych, poziomu FSO, poziomu inhibiny-B, estradiolu, czy hormonu antymullerowskiego (AMH). Badania na młodych kobietach w remisji wykazały, że poziom AMH w surowicy krwi, jako wskaźnik ilości małych pęcherzyków preantralnych w jajnikach, pozostaje poza wpływem cyklu miesięcznego czy antykoncepcji doustnej, i wydaje się być lepszym markerem pozostałej aktywności jajników niż poziom FSO czy inhibiny-B.

            Leczenie zachowujące płodność u dzieci jest ciągle eksperymentalne i powinno być przeprowadzane tylko w wyspecjalizowanych do tego celu klinikach. Oprócz nowotworow, również inne poważne procesy chorobowe u dzieci tj. niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, ziarniniak Wegenera i zespół Turnera mogą powodować bezpłodność, w wyniku samej choroby lub jako gonadotoksyczna konsekwencja jej leczenia.

Krioprezerwacja zarodków.

            Ta metoda, zwana potocznie metodą in-vitro, jest skierowana szczególnie do kobiet posiadających stałego partnera. Po stymulacji hormonalnej jajników, dojrzałe oocyty są pozyskiwane przezpochwowo i zapładniane w laboratorium (in-vitro fertilisation IVF). Zarodki są „zamrażane” (krioprezerwowane) w specjalnej substancji, a następnie rozmrażane i umieszczane w macicy pacjentki po jej wyzdrowieniu.

            Cały proces krioprezerwacji wymaga 2-6 tygodniowego odroczenia leczenia onkologicznego. Dzięki nowemu protokołowi pobudzania, rozpoczynającego się w fazie lutealnej cyklu, oocyty mogą być pozyskiwane już po 2 tygodniach. Te krótkie ramy czasowe oznaczają, że można to zrobić przed początkiem leczenia nowotworu.

Krioprezerwacja dojrzałych oocytów.

            To opcja dla kobiet nie posiadających stałego partnera i dziewcząt po okresie dojrzewania płciowego. Rozmrażanie oocytów, które zostały poddane krioprezerwacji poprzez tradycyjne metody zamrażania (wolne zamrażanie) okazało się skutkować bardzo słabą przeżywalnością komórek. Ultra szybkie zamrażanie, zwane witryfikacją (zeszkleniem) jest nową metodą, w której komórki osiągają wymaganą „fazę szkła”, bez śmiercionośnego dla nich, wewnątrzkomórkowego tworzenia się lodu, co miało miejsce w powolnym zamrażaniu. Jednakże procedura ta wymaga podobnej jak przy zapłodnieniu in-vitro hormonoterapii stymulującej jajniki, co oznacza odroczenie leczenia onkologicznego na przynajmniej 2 tygodnie. Niestety z powodu niedostatecznego doświadczenia w tej eksperymentalnej metodzie, nie jest ona jeszcze powszechnie stosowana.

Krioprezerwacja niedojrzałych oocytów.

            W przyszłości witryfikacja niedojrzałych oocytów będzie mogła być rozwiązaniem dla kobiet, u których odroczenie leczenia onkologicznego nie wchodzi w grę, dla kobiet bez stałego partnera, dla kobiet z rakiem piersi posiadającym receptory estrogenowe, oraz dla dziewcząt przed osiągnięciem dojrzałości płciowej. Wadą jest to, że w tej metodzie można pobrać relatywnie mało oocytów. Trudności sprawią też ich zamrażanie, rozmrażanie i proces dojrzewania, który musiałby odbywać się w laboratorium. Główne zalety takiej procedury to wymagana tylko niewielka lub żadna stymulacja hormonalna i brak potrzeby odroczenia leczenia onkologicznego, jako że oocyty mogą być pobrane również w lutealnej fazie cyklu.

            Krioprezerwacja niedojrzałych oocytów jest wciąż metodą eksperymentalną, ale wyniki międzynarodowych badań wróżą przyszłość tej technice.

Przemieszczenie jajników

            Transpozycja jajników może być stosowana jako oddzielna metoda, bądź w połączeniu z krioprezerwacją oocytów lub tkanki jajnikowej. Jajniki są bardzo wrażliwe na wysokodawkową radioterapię, ale również niższe dawki promieniowania stosowane przez dłuższy okres czasu mogą spowodować zmniejszenie płodności czy przedwczesną menopauzę. Przed radioterapią okolicy miednicy, jeden lub oba jajniki można przemieścić z miednicy za pomocą laparoskopii lub laparotomii. Po zakończeniu naświetlań, jajniki z powrotem umieszcza się w ich anatomiczne położenie. Niektóre badania wykazały zwiększoną częstość powstawania torbieli jajników oraz na ryzyko ich niedokrwienia związanie z tym zabiegiem. Ponadto jajniki mogą same przemieścić się z powrotem do miednicy, zanim radioterapia zostanie zakończona.

Krioprezerwacja i reimplantacja tkanki jajnikowej

            Najczęściej górną granicą wieku kobiet, w którym przeprowadza się tego typu zabieg jest 35 lat, z powodu naturalnego wygasania jajnikowej rezerwy oocytów. Ponadto, oszacowane prawdopodobieństwo trwałej bezpłodności pacjentki po uzyskaniu remisji musi być większe niż 50%. Tkanka jajnikowa zostaje pozyskana drogą laparoskopii lub laparotomii, w czasie których wykonuje się szereg biopsji, bądź pobiera się cały jajnik. Po wypreparowaniu, fragment kory jajnika poddaje się krioprezerwacji. Po uzyskaniu remisji, fragmenty jajnika rozmraża się i reimplantuje do pozostałego jajnika bądź do specjalnie przygotowanej kieszonki z błony otrzewnowej pacjentki. Hormonoterapia stymulująca nie jest potrzebna i planowane leczenie onkologiczne można rozpocząć niemal natychmiast. To leczenie odpowiednie też dla dzieci i kobiet bez stałego partnera.

            Narządy rozrodcze dziewcząt przed okresem dojrzewania płciowego są bardzo wrażliwe na uszkodzenia poradiacyjne w postaci zahamowania ich normalnego wzrostu i dojrzewania. Może to być powodem późniejszych problemów z zajściem i utrzymaniem ciąży. Przed radioterapią okolicy miednicy możliwe jest oznaczenie jajników przy pomocy specjalnych klipsów podczas laparoskopii. Czyni to prostszym późniejsze przemieszczenie i ochronę jajników podczas terapii.

            Autotransplantacja krioprezerwowanej tkanki jajnikowej nie jest sposobem odpowiednim dla pacjentek z białaczką, rakiem jajników, czy dziedzicznym rakiem piersi (BRCA-1 i 2) z powodu zwiększonego ryzyka reimplantacji komórek nowotworowych po uzyskanej remisji. Niektóre typy nowotworów okresu dziecięcego, takie jak nerwik zarodkowy (neuroblastoma), guz Wilmsa, mięsak kości (osteosarcoma), mięsak Ewinga, chłoniak czy mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) wymagają zachowania szczególnej ostrożności, gdyż nie można wykluczyć obecności przerzutów do jajników.

            Na świecie żyją tysiące kobiet z zamrożoną tkanką jajnikową, jednak tylko niewielki procent pacjentek życzy sobie jaj reimplantację. Informacje z Danii donoszą, że w tym kraju krioprezerwacji tkanki jajnikowej dokonano u 440 pacjentek, a u 16 wykonano reimplantację. Żyje troje dzieci, z czego dwójkę urodziła ta sama kobieta. Na świecie żyje obecnie 15-oro dzieci urodzonych dzięki zamrożeniu, rozmrożeniu i reimplantacji tkanki jajnikowej.

            W krajach, w których już stosuje się tę metodę, niewiele kobiet z niej korzysta. Fakt, że jest to wciąż metoda eksperymentalna odstrasza kobiety, u których zdiagnozowano nowotwór. Ponadto pacjentka musi być „wolna od nowotworu” przez co najmniej 5 lat przed reimplantacją.

Aspekt etyczny i prawny

            Leczenie zachowujące płodność jest kierowane do dziewcząt i młodych kobiet przed gonadoblastyczną chemio- lub radioterapią. Wszystkie opisane powyżej metody, poza krioprezerwacją zarodków (zwaną potocznie metodą in-vitro), są obecnie metodami eksperymentalnymi. Religijne, etyczne i prawne problemy powinny zostać rozwiązane przed rozpoczęciem leczenia. Ryzyko związane z opóźnieniem leczenia onkologicznego, zabiegiem chirurgicznym, osłabieniem stanu ogólnego, reimplantacją komórek nowotworowych po uzyskaniu remisji wymaga gruntownej oceny.

            Prawomocna zgoda, to zgoda dana dobrowolnie przez poinformowaną, prawnie kompetentną osobę. Prawna kompetencja oznacza, że osoba dająca zgodę musi potrafić zrozumieć przekazywane jej informacje.

            Jak widać, aby właściwie ocenić etyczne aspekty metod zachowujących płodność niezbędnie jest multidyscyplinarne podejście do sprawy. Najważniejszy jest fakt, że metody te mogą znacząco poprawić jakość życia młodych kobiet, którym udało się przezwyciężyć nowotwór. A przy dzisiejszych możliwościach leczenia onkologicznego jest to stale rosnąca grupa ludzi.

Wnioski

            Dziewczęta i młode kobiety z nowo rozpoznanym nowotworem muszą zmagać się z wieloma trudnymi pytaniami i decyzjami. Dotyczy to leczenia, jego działań niepożądanych, w tym bezpłodności. Rozwój w medycynie rozrodu i rozwój coraz to doskonalszych metod stwarza nadzieję na możliwość posiadania potomstwa wielu doświadczonym przez los kobietom. Multidyscyplinarna współpraca jest niezbędna by pozwolić na rozpowszechnianie bieżących informacji i praktycznych wytycznych dotyczących płodności wśród chorych na raka.

       Pogłębiająca się obecnie współpraca między ośrodkami zajmującymi się metodami zachowywania płodności w Europie i USA daje nadzieje na dalszy rozwój w tej dziedzinie.

            Opracowali: Alicja Sadowska, Łukasz Klasa na podstawie: ”Fertility-preserving measures for girls and young women with cancer”,E. Stensvold , H. Magelssen , I. C. Oskam;

            Konsultacja: dr n med Kamil Drucis