Wydzielniczy rak piersi.

Rak wydzielniczy (wydzielający; z ang. secretory carcinoma) jest rzadkim (<1%), cechującym się niską złośliwością nowotworem piersi, występującym głównie u pacjentów w wieku poniżej 30 roku życia. Stanowi również najczęstszy typ raka piersi u dzieci. Pierwotnie jednostkę chorobową (i pod tą nazwą jest znana) opisywano jako „młodzieńczy rak piersi” (McDivitt i Stewart). Autorzy powoływali się głównie na fakt, że średnia wieku siedmiu pacjentów, u których nowotwory zostały potwierdzone, wynosiła 9 lat, przy czym zakres wieku najmłodszego i najstarszego chorego wynosił od 3 do 15 lat. Pomimo początkowego wykrycia nowotworu u dzieci, wiadomo obecnie o jego występowaniu w grupie pacjentów dorosłych, przy czym częstość zachorowań kobiet jest 6 razy wyższa niż u mężczyzn.

Nowotwór ten jest jedynym rakiem piersi z współwystępującą zrównoważoną translokacją regionów t(12;15), która powoduje powstanie specyficznego genu ETV6-NTRK3. Biologicznymi konsekwencjami tej translokacji jest połączenie się dimeryzowanych domen regulatora transkrypcji (ETV6) i błonowego receptora kinazy tyrozynowej (NTRK3), co skutkuje wzmożoną aktywacją szlaków kinaz Ras-Mek1 i PI3K-Akt. Są one ważne dla przetrwania i proliferacji (namnażania się) komórek gruczołu piersiowego. Ta specyficzna translokacja jest również związana z dwoma innymi dziecięcymi nowotworami mezenchymalnymi (bez elementów nabłonkowych): wrodzonym włókniakomięsakiem i nerczakiem mezoblastycznym, które wykazują podobną do raka wydzielniczego budowę morfologiczną.

Do kryteriów mikroskopowych należy bogata w ziarnistości cytoplazma oraz znaczna wakuolizacja komórek. Możliwe jest występowanie utkania pęcherzykowego tkanki, przypominające wyglądem tarczycę(thyroid-like). Dość często formowane są cewki, zawierające w swoim świetle wydzielinę. Wydzielana substancja, znajdująca się w komórkach, w świetle cewek oraz w miąższu cechuję się pozytywnym wynikiem barwienia mucykarminem, błękitem alcjańskim i PAS. Jest natomiast odporna na diastazy(amylazy). Często widoczne są także pasma włókniste. Komórki tego nowotworu charakteryzują się ponadto występowaniem jednorodnych, słabo ograniczonych jąder ze sporadycznie występującymi mitozami, odpowiadającymi kryteriom niskiej złośliwości cytologicznej (low-grade). Podczas wzrostu guza, jego granice są zwykle dobrze odgraniczone, z miejscowo współwystępującym ogniskami naciekania i cechami raka in situ.

Jest niewielu autorów, którzy prowadzili badania immunohistochemiczne nad wydzielniczymi rakami piersi u mężczyzn. Stwierdzono jednak pozytywne testy na obecność białka S-100, alfa-laktoalbuminy, cytokreatynę, EMA oraz CEA.

Rak wydzielniczy cechuje się powolnym wzrostem, jednak wykazuje zdolność przerzutowania do węzłów chłonnych i nawraca po częściowym usunięciu operacyjnym. Travassoli i Norris sugerowali trzy cechy wydzielającego raka piersi, które przemawiają za korzystnym rokowaniem: rozmiar guza mniejszy niż 2 cm średnicy, wiek chorego poniżej 20 lat w momencie wykrycia i dobrze odgraniczone brzegi guza.

De Bree zauważył bardziej agresywny przebieg nowotworu u mężczyzn. Za leczenie z wyboru uznaje się mastektomie z usunięciem węzłów chłonnych pachowych. Znanych jest kilkanaście przypadków pacjentów z rakiem wydzielniczym piersi z odległymi przerzutami, u których leczenie chemioterapią, jednym z leków lub ich kombinacją, nie przyniosło rezultatu. Pośród leków stosowanych wymienia się 5-fluorouracyl, mitomycynę, windezynę, adriamycynę, epirubicynę, prednizon, cyklofosfamid, karboplatynę, a także leki nowszej generacji takie jak docetaksel. Dane te wyraźnie wskazują na brak chemiowrażliwości, ponadto u wszystkich pacjentów leczonych chemioterapią zaobserwowano progresję choroby podczas terapii.

Przypadek:

Opisywanym pacjentem był dziewiętnastoletni mężczyzna, u którego wykryto gwałtowne powiększenie się istniejącej od 9 lat zmiany w piersi prawej -bez wykrywalnego palpacyjnie powiększenia węzłów chłonnych pachowych. Markery nowowotworowe w surowicy oraz pozostałe rutynowe badania krwi nie wykazywały odchyleń od normy. W badaniu ultrasonograficznym wątroby, RTG klatki piersiowej oraz badaniu obrazowym kości nie znaleziono przerzutów. Podczas mrożonego, śródoperacyjnego badania guz został zdiagnozowany jako złośliwy, ze wskazaniem do mastektomii prostej.

Guz po usunięciu był odgraniczony, wielkości 2x2 cm, twardy, posiadał białą, lśniącą powierzchnię przekroju. Badanie mikroskopowe potwierdziło klasyczne cechy wydzielniczego raka (występowanie mikrotorbieli) z obfitą, zarówno wewnątrz jak i zewnątrzkomórkową PAS-pozytywną wydzieliną. Komórki raka cechowały się okrągłymi, nieostrymi jądrami z kilkoma rozrzuconymi jąderkami. Nie stwierdzono żadnego naciekania brodawki sutkowej oraz marginesów cięcia.

W badaniu immunohistochemicznym w komórkach guza uzyskano pozytywne testy na S-100, EMA, ogniskowe występowanie cytokreatyny i receptorów estrogenowych. Na obecność receptorów progesteronowych, cząsteczek CD34 oraz CEA barwienie było negatywne. Cztery miesiące później u pacjenta stwierdzono powiększenie ipsilateralnych pachowych węzłów chłonnych. Badanie biopsyjne wykazało przerzuty wcześniej usuniętego raka wydzielniczego. Pacjent został poddany usunięciu węzłów pachowych. W badaniu mikroskopowym pięć z dziewiętnastu usuniętych węzłów było zmienionych nowotworowo. Następnie pacjent został zakwalifikowany do sześciu cykli chemio- i radioterapii.

Omówienie:

Biorąc pod uwagę dane liczbowe, rak wydzielniczy jest bardzo rzadki. Tavassoli i Norris opisują 4 przypadki tego raka w retrospektywnej serii 7038 przypadków raka piersi, natomiast De Bree wykrył jeden przypadek spośród 3000 innych. Wiek chorych oscyluje od 3 do 66 lat, ze średnią około 23 lat. Przypadek prezentowany powyżej jest niezwykle nietypowy jak na wydzielniczego raka, zwłaszcza przerzutujące raki wydzielnicze u mężczyzn były zgłaszanie w znikomej ilości. W literaturze stwierdzono zaledwie 18 innych przypadków.

Przedstawiony chory był starszy niż średni wiek wykrycia raka wydzielającego u mężczyzn (jest to średnio 17 lat). Najstarszy przypadek, zgłoszony przez Kuwabare został zdiagnozowany w wieku 66 lat.

Rak wydzielniczy może objawiać kilka typów histologicznych, między innymi obraz lity, drobnotorbielowaty jak i przewodowy, a wiele guzów zawiera wszystkie trzy typy-mieszane. Komórki guza są wielokątne z ziarnistą, kwasochłonną cytoplazmą, z wewnątrzkomórkowymi i zewnątrzkomórkowymi wydzielinami dodatnimi na barwienie PAS i błękitem alcjańskim. Atypia jest znikoma lub jej brak, aktywność mitotyczna jest niska. Badania wykazały ekspresje receptorów, odpowiednio estrogenowych i progesteronowych, jedynie w czterech i dwóch przypadkach z trzynastu. Z nich tylko dwa były HER2 pozytywne. U opisywanego tu pacjenta, wykryto jedynie receptory estrogenowe.

Najczęstszym klinicznym objawem jest bezobjawowy, ruchomy guz, który zwykle jest podotoczkowy (pod otoczką brodawki sutka). Nowotwory różnią się rozmiarami, od 1 do 16 cm, ze średnim wymiarem przekroju wynoszącym 3 cm. W tym przypadku, u chorego wymiary guza to 2x2 cm. Ponieważ pacjent zgłaszał, że zmiana była obecna przez ostanie 9 lat, przypuszczalnie cechował ją łagodny, powolny sposób wzrostu. Potwierdzają to inne, zbadane przypadki. W stosunku do tego, Herz i inni, określili indeks znakowania MIB 1(gen zaangażowany w programowaną śmierć, apoptozę, komórek) na poziomie 11.4% (zakres: <1 do 34%).

Chirurgia jest uważana za podstawową metodę leczenia raka wydzielniczego piersi, aczkolwiek w związku z niewielką liczbą opisanych przypadków nie istnieją jakiekolwiek wytyczne postępowania chirurgicznego. Ponadto mastektomia wydaję się być rozsądnym wyborem pomimo stwierdzenia kilku przypadków nawrotu choroby. Nie ma danych na temat leczenia zachowawczego, aczkolwiek ta opcja powinna być rozważana, zwłaszcza w przypadkach, gdzie nie nastąpiło jeszcze dojrzewanie i rozwój piersi. Jeśli chodzi o postępowanie z dołem pachowym, całościowa liczba incydentów zajęcia pachowych węzłów chłonnych u dzieci i dorosłych wacha się w okolicach 30% niezależnie od płci, stąd ich usunięcie jest zalecane przez niektórych autorów dla guzów większych lub równych 2 cm. Pożyteczna może się okazać także biopsja węzła wartowniczego. Możliwość zastosowania tej metody pokazuje niedawny przypadek dziewięcioletniej dziewczynki leczonej mastektomią prostą z biopsją wykonaną tą metodą.

Radioterapia pooperacyjna i chemioterapia adjuwantowa (uzupełniająca) były użyte przynajmniej w dwóch przypadkach, natomiast dowody mające przemawiać za którąś z tych metod terapii są niewystarczające. Lokalna wznowa po długim okresie od leczenia została zaobserwowana u licznych pacjentów, aczkolwiek pojawiała się ona u chorych, którzy poddali się operacjom zachowawczym. Odległe przerzuty natomiast są w raku wydzielniczym wyjątkowa rzadkie, potwierdzone w zaledwie czterech przypadkach. Istnieje też przypadek chorego, u którego okres wolny od choroby utrzymuje się od 13 miesięcy, pomimo pierwotnie stwierdzonego zajęcia 12 z 14 węzłów i braku leczenia chemioterapią adjuwantową.

Podsumowując, wydzielniczy rak piersi jest rzadkim, wolno rosnącym nowotworem piersi, który pomimo łagodnego wzrostu przerzutuje do węzłów chłonnych. Leczeniem z wyboru jest mastektomia połączona z operacyjnym usunięciem węzłów pachowych.

Opracował: Jędrzej Molęda. Na podstawie pracy: ,, Secretory Carcinoma of Male Breast: Case Report and Review of the Literatures” Gabal and S. Talaat, Department of Pathology, Faculty of Medicine, Cairo University, Giza 12655, Egypt, Received 1 October 2010;

Konsultacja naukowa: dr n med Kamil Drucis